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80%~85%的多发性硬化（MS）患者在病程初期会表现为明显的复发和缓解过程，所以复发在临床上可能并不少见。那么，对于已接受疾病修正治疗（DMT）药物的患者而言，复发是否意味着当前的药物已不能有效控制疾病，需要换用另一种DMT药物呢？对此，华中科技大学同医院的卜碧涛教授给出了客观且充分的解答。MS是一种终身性疾病，以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点[1]。缓解期DMT可减少患者复发频率、减轻恶化程度、延缓疾病自然进程及改善患者预后[2]。
目前国内已有多款DMT药物上市，每种药物的作用机制、疗效和安全性不同，患者个体间也存在差异，因此当出现疗效欠佳或耐受性问题时，医生常面临DMT转换选择的问题。一项横断面非干预性研究显示，疗效不佳是导致换药的最主要原因[]。这是否意味着出现复发就等于要换药呢？答案是否定的。
出现复发≠需要转换DMT
美国克利夫兰诊所梅伦多发性硬化症中心指出：目前没有DMT药物在阻止疾病活动方面%有效，因此在接受治疗过程中出现突破性疾病活动是正常的[4]。MS的多项大型临床研究在方案设计时规定，出现复发并不需要中止研究，而是允许研究者联合使用全身皮质激素来治疗MS复发。
在特立氟胺的两项大型三期临床研究-TEMSO和TOWER研究中，当患者出现复发时，首选的标准治疗为甲泼尼龙琥珀酸钠1g，每日一次静脉滴注，连续至5日[5,6]，期间并不停用特立氟胺的治疗。两项研究的长期随访结果均显示，坚持特立氟胺治疗年复发率（ARR）持续下降。在TEMSO及其扩展期研究中，使用特立氟胺长达9年的随访结果显示，14mg特立氟胺持续治疗ARR降至0.17[7]。在TOWER及其扩展期研究中，14mg特立氟胺持续治疗5.5年，ARR降至0.2[8]。
同时，特立氟胺的真实世界Teri-PRO研究也证实（图1），入组的0例患者在为期48周的治疗中有15.5%的患者经历了复发，但仅有1.2%（n=12）的患者因复发而永久终止治疗[9]。
图1.真实世界Teri-PRO研究中的复发相关数据
既然复发不一定意味着要换药，那么哪些因素应该作为临床上换药的考量呢？我们先来看看如何判断一款DMT药物治疗失败。
如何定义DMT治疗无效/失败？
数据显示，MS患者接受DMT治疗后，约0%-80%的患者因各种原因未继续应用，然而如何定义治疗有效或治疗失败仍是其中一个较大的挑战[10]。
首先，评估DMT药物的治疗效果要考虑药物起效时间的影响。年多发性硬化中心联盟（CMSC）的DMT使用指南指出，大多数DMT药物需要-6个月才能完全起效，在确定药物是否有足够的时间发挥其全部作用时，应考虑DMT的起效时间和药代动力学特性[11]。
以特立氟胺为例，说明书中提示口服特立氟胺需要约个月的时间达到稳态浓度[12]，证据显示特立氟胺产生有益的治疗效果最早发生在治疗开始后的第6周，第12周后达到显著性差异[1]。
其次，评估DMT药物的治疗效果需要较长的时间周期，且需要综合考虑复发、残疾进展、MRI活动病灶等多重指标。对于DMT治疗的评价周期，目前国际上未达成统一标准。
多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（版）指出：患者在接受正规DMT过程中，疾病出现频繁复发或病情恶化（＞次/年），扩展残疾状态量表（EDSS）评分在1年内增加1分以上或颅内活动病变数量较前明显增加，界定为治疗无效或失败。评价失败的最短治疗时间为6~12个月[1]。
美国神经病学学会（AAN）发布的成人多发性硬化患者疾病修正治疗实践指南建议指出：对于已应用1种DMT、治疗时间足够久以达到完全起效、且依从性较好的MS患者，如应用DMT的1年时间内发生1次或多次复发、2个或多个明确的MRI新发病灶、或体格检查示残疾进展，临床医生应考虑更换为另一种DMT[14]。
克利夫兰诊所梅伦多发性硬化症中心指出：DMT药物达到有效治疗阈值所需的时间不同，开始新的治疗后过早进行MRI检查可能无法准确评估DMT药物的疗效，在药物完全发挥疗效之前发现的新病灶不应该被认为是突破性疾病，建议在-6个月后重新建立MRI基线，此后根据疾病活动和DMT药物每6-12个月进行一次持续监测[4]。
欧洲MS磁共振成像多中心协作研究网（MAGNIMS）的专家建议指出：6-12个月的新发T2病灶不一定代表疗效欠佳，而可能仅仅是由治疗开始前或药物起效前的持续性疾病活动导致。T2加权和对比增强T1加权序列应该在开始治疗的12个月后进行，并与治疗有效后获得的对照结果进行比较[15]。
可见，评估一种DMT药物治疗效果，不仅需要考虑药物起效时间和患者依从性的因素，还要有6-12个月的观察期，结合复发、残疾进展、MRI活动病灶等指标综合判断。这意味着，在临床上我们既不能过早过快给出药物无效的结论，又要根据患者的随访情况准确评估换药需求。
临床实践中的DMT转换策略
进阶治疗是当下MS的主流治疗策略：首先选择兼顾疗效和安全性的一线DMT药物（如特立氟胺），随患者病情进展，当一线DMT药物控制不佳时再替换成二线DMT药物[2]。
现行指南和循证医学证据较少涉及DMT更换标准和时机的问题，临床医生通常需要参考观察报告并以良好的临床实践作为指导，考虑更换MS患者当前DMT治疗的关键因素总结见图2[10]。
图2.考虑更换MS患者当前DMT治疗的关键因素
可见，无论是同一水平DMT药物中的两种药物之间进行横向切换，还是进阶治疗，均需通过综合评估患者复发频率、EDSS进展和MRI影像结果来确定[2]。除此之外，DMT药物的安全性问题也不容忽视。卜碧涛教授强调：临床医生应了解各种DMT药物的常见不良反应及其处理方法。
一线DMT药物的安全性较好，常作为大多数复发缓解型MS（RRMS）患者的初始治疗选择。例如特立氟胺，其常见的不良事件多为轻度或中度，大多数为自限性。在临床研究中，最常见的可能会导致停药的不良反应是血清丙氨酸转移酶（ALT）升高，若连续两次检查ALT均高于正常值上线的倍，则停药并进入加速消除程序[12,16]。ALT升高通常发生在治疗开始后的6个月内，严重程度多为轻到中度，大多数患者可痊愈。另一种
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