HPV疫苗已经被加拿大政府纳入免疫规划供青少年免费接种，但是加拿大13省或地区的接种时间安排上略有差异，本文将对加拿大HPV疫苗接种程序进行简要讲解和分析，通过本文的阅读可进一步了解HPV疫苗及HPV导致的相关疾病。
01
疾病描述
人乳头瘤病毒(HPV)是感染上皮的小型双链DNA病毒，已经确定了多种HPV基因型，包括影响人类肛门生殖器区域的大约40种基因型。这些HPV基因型被归类为低风险的致癌（例如，6和11型）或高风险的致癌（例如，16、18、31、33、45、52、58型），基于它们是否与肛门生殖器癌症有关。
人乳头瘤病毒(HPV)感染是最常见的性传播感染，大多数HPV感染发生时没有症状，无需治疗即可痊愈。如果不进行免疫接种，大多数性活跃的加拿大人会在某个时候感染无症状的HPV。16、18、31、33、45、52、58等高危型HPV可导致宫颈癌和肛门生殖器癌，以及某些头颈部癌症。低风险的6型和11型HPV以及其他病毒会导致生殖器疣。
02
风险因素
HPV感染通过直接上皮（皮肤或粘膜）与上皮接触进行性传播，并垂直传播给在母体生殖道中暴露于病毒的婴儿。
在女性中，HPV感染的危险因素包括：性伴侣的数量、以前的性传播感染史、性虐待史、第一次性交的年龄、终生性伴侣的数量、烟草或大麻的使用、免疫抑制和HIV感染。
与男性感染HPV风险增加相关的最一致因素是终生性伴侣数量、安全套使用不一致以及男男性行为者(MSM)。MSM患肛门癌的可能性是异性恋男性的20倍。HIV阳性MSM的肛门癌发病率高于女性的宫颈癌发病率，即使在宫颈癌发病率最高的国家也是如此。HPV感染和阴茎癌的较低发生率与包皮环切术有关。
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全球疾病流行病学
大多数HPV感染是无症状的、自限性的，无需治疗即可在24个月内消退。感染给定的HPV类型不会降低被其他HPV类型感染的可能性，并且确实会发生合并感染。持续感染高危型HPV是宫颈癌的主要原因，也与阴茎癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌、口腔癌和口咽癌有关。感染低风险HPV类型可导致非癌性病变，例如生殖器疣。HPV感染可以在分娩前和分娩过程中传染给胎儿。因此，新生儿可能会出现复发性呼吸道乳头状瘤病，这种病的发病率很高，在某些情况下可能是致命的。
女性：全球女性的HPV流行率估计为2%至44%。HPV感染的最高风险是在第一次性经历的5到10年内。在25岁以下的女性中，高危型HPV型占主导地位，而在55岁以上的女性中，低危型和无特征型HPV型最常见。
男性：一项对研究的系统评价确定1.3%至72.9%的HPV患病率估计值，其中56%的研究报告男性患病率为20%或更高。HPV16型一直是最常见的HPV类型之一。在男性中，未发现年龄与HPV流行率、发病率或感染持续时间之间存在显着关联。
HPV相关癌症：在全球范围内，两性HPV相关癌症的总负担估计占所有癌症的5.2%。宫颈癌是全球第三大最常见的癌症，也是全球女性癌症死亡的第四大原因。几乎所有宫颈癌都与高危型HPV相关，其中16型和18型导致约70%的宫颈癌，而31、33、45、52和58型HPV约占宫颈癌的15-19%。大约43%的阴道癌和15%的外阴癌存在HPV16型和18型感染，而大约24%的阴道癌和2.5%的外阴癌被归因于HPV31、33、45、52和58。在影响男性的癌症中，据估计，HPV感染与80%至90%的肛门癌和40%至65%的阴茎癌有关。发展中国家的口咽癌一直在增加，在北美和西欧，多达70%的新口咽病例归因于HPV。在HPV相关癌症中，大约90%的肛门癌、60%的阴茎癌和90%的口腔癌和口咽癌可归因于16和18型HPV。
生殖器疣：在英国，生殖器疣的患病率估计为每10万人中人。美国的估计数字略高，每10万人中有到人。在超过90%的病例中，生殖器疣与6型和11型HPV相关，20%至50%的病例同时感染高危型HPV。
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加拿大疾病流行病学
全国估计所有HPV类型的HPV感染终生累积发病率超过70%，这使得HPV成为最常见的性传播感染，在20至24岁的人群中发现的患病率最高。
女性：一项针对加拿大13至86岁女性人群样本的研究估计，女性的总体HPV患病率为16.8%。HPV6、11、16和18型的患病率分别为4.0%、0.2%、10.7%和3.5%。HPV阳性在20岁以下的女性中最为普遍，并且在60岁之前呈显着下降趋势。
男性：在加拿大发表的男性HPV流行率或发病率研究很少。对男性HPV感染的估计主要基于选定人群的流行率和发病率研究，其中许多可能由于多个性伴侣而偏向于更高的感染率。一项加拿大研究报告称，在性传播感染诊所的异性恋男性人群中，任何HPV类型的患病率为70%，年龄范围为16至69岁（中位年龄为29岁）。
HPV相关癌症：年，宫颈癌的发病率估计为每10万人中有7例。宫颈癌是加拿大所有年龄段女性中第13位最常见的癌症，在20至44岁的女性中排名第三。每年约有0例宫颈癌病例和例与宫颈癌相关的死亡病例。在加拿大，HPV感染对癌症的归因估计与国际上观察到的相似。
生殖器疣：加拿大的研究报告说，男性生殖器疣的发病率为每10万人中至人，女性每10万人中至人。患病率估计为每10万人.4至.0。男性的患病率和发病率始终高于女性，女性的发病率在20至24岁之间达到峰值，男性在25至29岁之间达到峰值。
05
HPV疫苗接种程序
目前在加拿大可以接种到葛兰素史克的二价HPV疫苗（HPV2）和默沙东的四价疫苗（HPV4）和九价HPV疫苗（HPV9），其中四价和九价HPV疫苗接种对象为9~45周岁人群，而二价HPV疫苗仅限于女性接种。
对于9~14周岁人群：HPV2疫苗（仅限女性）应在第0个月和第6个月接种，HPV4疫苗应在第0个月和第6个月接种，而HPV9疫苗则是在第0个月和第12个月时接种。
对于15~45周岁人群：HPV2疫苗（仅限女性）应在第0、1和6月接种；要么HPV4疫苗或HPV9疫苗应在第0、2和6个月接种。
如果不进行免疫接种，估计有75%性活跃的加拿大人会在某个时候感染HPV。即使一个人已经感染了一种或多种疫苗HPV类型，疫苗也会提供针对疫苗中包含的其他HPV类型的保护。
在加拿大，针对HPV2、HPV4和HPV9疫苗中所含的HPV16和18型进行免疫接种可以预防约70%的宫颈癌和60%的高危宫颈癌前病变。对HPV9疫苗中的31、33、45、52和58型HPV进行免疫接种可以进一步预防高达17%的宫颈癌和30%的高危宫颈癌前病变。接种HPV4或HPV9疫苗可预防约90%的生殖器疣。
06
免疫原性、效力和有效性
免疫原性：HPV疫苗具有高度免疫原性。超过99%的疫苗接种者在完成3剂系列接种后会对疫苗HPV类型产生抗体反应。在9至14岁具有免疫活性、未感染HIV的个体中，HPV2、HPV4或HPV9疫苗的2剂计划与15至24岁个体的3剂系列疫苗具有同等的免疫原性，对HPV感染的保护的免疫相关性尚不清楚。
效力：HPV疫苗对预防与HPV疫苗类型相关的持续感染，以及宫颈癌及其前体癌非常有效。在16至26岁的女性中，HPV4和HPV9疫苗对HPV16和18型相关宫颈疾病的疗效接近%；对与6、11、16或18型HPV相关的外生殖器病变（包括生殖器疣）的疗效为95%至99%；对HPV9疫苗所含HPV31、33、45、52、58型相关的高危疾病有效率达96%以上。在16至26岁的男性中，HPV4疫苗针对疫苗类型相关的外生殖器病变的有效性为84%至%；对持续性疫苗类型相关感染的有效性为70%至96%。在15至26岁未感染HPV的女性中，接种HPV4疫苗后，异常PAP涂片总体减少了17.5%，阴道镜检查减少了19.8%，宫颈活检减少了22%，宫颈根治性治疗减少了42.3%。在24至45岁的女性中，HPV4疫苗针对HPV6、11、16和18持续感染和宫颈或外生殖器疾病的复合终点的有效性为91%，而针对HPV16和18型的有效性仅为83%。在15至25岁的女性中，HPV2疫苗针对HPV16和18型相关宫颈疾病的有效性为95%至99%。虽然尚未证明HPV疫苗对15岁以下儿童的效力，但免疫原性证据表明效力会很高。HPV4疫苗针对HPV6、11、16和18持续感染和宫颈或外生殖器疾病的复合终点的有效性为91%，而针对HPV16和18型仅为83%。在15至25岁的女性中，HPV2疫苗针对HPV16和18型相关宫颈疾病的有效性为95%至99%。虽然尚未证明HPV疫苗对15岁以下儿童的疗效，但免疫原性证据表明其疗效会很高。HPV4疫苗针对HPV6、11、16和18持续感染和宫颈或外生殖器疾病的复合终点的有效性为91%，而针对HPV16和18型仅为83%。在15至25岁的女性中，HPV2疫苗针对HPV16和18型相关宫颈疾病的有效性为95%至99%。虽然尚未证明HPV疫苗对15岁以下儿童的效力，但免疫原性证据表明效力会很高。
HPV疫苗对现有的HPV感染没有被证实的治疗效果。先前感染一种或多种疫苗HPV类型不会降低疫苗对其他疫苗HPV类型的效力。HPV疫苗接种后的保护持续时间尚不清楚。临床试验受试者已对HPV2和HPV4疫苗进行了大约10年的随访，没有证据表明保护作用减弱。
研究表明，女性接种疫苗可以防止疫苗HPV类型传播给男性。虽然没有研究直接证明男性接种HPV疫苗可以防止疫苗HPV类型从男性传播给女性，从而降低宫颈癌的发病率，但模型预测，将男性加入常规HPV疫苗接种计划将预防更多病例女性不同程度的尖锐湿疣和宫颈癌。
07
HPV疫苗使用建议
疫苗的选择取决于免疫目标。如果免疫的目标是预防HPV16和18型相关癌症及其前体，则可以使用HPV2、HPV4或HPV9疫苗。如果免疫目标还包括预防与HPV31、33、45、52和58型相关的癌症，则应使用HPV9疫苗。如果除了预防癌症之外还需要保护生殖器疣，则应使用HPV4或HPV9疫苗。
9岁以下女性：目前没有关于9岁以下儿童使用HPV疫苗的数据。对于有接触HPV风险的9岁以下儿童（例如，有性虐待史或被诊断患有性传播感染），可以考虑接种HPV疫苗。
9~26岁女性：建议接种HPV2、HPV4或HPV9疫苗用于预防9至26岁女孩和女性的宫颈癌和前体癌，包括之前有巴氏试验异常、宫颈癌或生殖器疣的女性。HPV4或HPV9疫苗被推荐用于预防9至26岁女孩和女性的外阴癌、阴道癌、肛门癌及其前体癌和生殖器疣。建议在性活动开始和接触HPV之前接种HPV疫苗，以最大限度地发挥疫苗的作用。虽然以前有巴氏试验异常、宫颈癌或生殖器疣的女性可能之前感染过一种或多种疫苗HPV类型，但她们将受益于接受未接触过的HPV类型的HPV疫苗。应告知女性，HPV疫苗对先前存在的宫颈疾病没有任何治疗作用。
27~45岁女性：HPV2、HPV4或HPV9疫苗可用于27岁及以上且有持续暴露于HPV风险的女性。虽然HPV感染的最高风险发生在第一次性行为的5至10年内，但在45岁及以上的女性中观察到HPV流行的第二个高峰。虽然第二个高峰没有年轻女性的高峰发生率那么高，但它代表了增加的风险。虽然第二个高峰的原因尚不完全清楚，但以前未接种过疫苗的成年女性接种HPV疫苗可以降低晚年发生HPV感染的风险。
9岁以下男性：没有关于9岁以下儿童使用HPV疫苗的数据。对于有接触HPV风险的9岁以下儿童（例如，有性虐待史或被诊断患有性传播感染），可以考虑接种HPV疫苗。
9~26岁男性：HPV4或HPV9疫苗被推荐用于预防肛门生殖器疣、阴茎和肛门癌、会阴部上皮内瘤变和相关癌症。建议在性活动开始和接触HPV感染之前接种HPV4或HPV9疫苗，以最大限度地发挥疫苗的作用。
27岁及以上男性：没有关于HPV4或HPV9疫苗在27岁及以上男性中的安全性、免疫原性或有效性的数据，因此，无法针对该年龄段使用疫苗提出循证建议。然而，HPV4或HPV9疫苗可用于27岁及以上且持续暴露于HPV的风险的男性。
男男性行为者(MSM)：与一般人群相比，MSM的HPV感染负担高得不成比例，尤其是高危型16和18型HPV。感染高危型HPV与肛门癌及其前体有关，尤其是在HIV阳性的MSM中，尽早接种HPV4或HPV9疫苗将带来最大的益处，因为MSM人群中的感染率很高，因此MSM可能会更快地感染HPV。建议27岁以下的男男性行为者接种HPV4或HPV9疫苗。虽然没有关于HPV4或HPV9疫苗对27岁及以上男男性行为者的疗效的数据，但应强烈考虑接种HPV4或HPV9疫苗，因为他们患HPV相关疾病的风险增加。
性活动开始后的免疫接种：在性活动开始后接种HPV疫苗是有益的，因为疫苗接受者不太可能感染疫苗中的所有HPV类型。应告知性活跃的疫苗接种者，他们可能已经感染了疫苗HPV类型，并应告知疫苗对先前存在的疫苗HPV类型感染没有任何治疗作用。
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HPV疫苗接种的特殊情况解答
HPV疫苗接种的最小间隔：应努力按照推荐的间隔时间接种HPV疫苗。当需要加快时间表时，应满足疫苗剂量之间的最小间隔。对于2剂或3剂HPV疫苗计划，第一剂和最后一剂疫苗应至少间隔24周（6个月）。在3剂计划中，第一剂和第二剂疫苗之间的最短间隔为4周（1个月），第二和第三剂疫苗之间的最短间隔为12周（3个月），之间的最短间隔为第一次和最后一次给药是24周（6个月）。
不完整或中断的疫苗计划：应启动HPV疫苗系列，即使该系列可能无法按计划完成。如果疫苗计划中断，则不需要重新启动疫苗系列。对于9～14岁接受第一剂的15岁及以上个体，可以使用两剂方案，第二剂在第一剂后至少6个月给药。
加强剂量和重新免疫：目前不建议重新接种HPV疫苗，因为保护持续至少10年。
怀孕和哺乳女性接种：不建议在怀孕期间使用HPV疫苗，因为有关怀孕期间HPV疫苗接种的数据有限。然而，HPV疫苗与怀孕的不良结果或发育中的胎儿的不良事件没有因果关系。在缺乏数据的情况下，建议将HPV疫苗系列的启动推迟到怀孕完成后。如果在开始系列疫苗接种后发现妇女怀孕，则应推迟到怀孕后完成系列疫苗。如果在怀孕期间接种了疫苗，则不需要干预。关于母亲接种HPV疫苗对母乳喂养婴儿的影响的数据有限；然而，没有报告被认为与疫苗有关的不良事件。因此可以给哺乳期妇女接种HPV疫苗。
免疫功能低下的人：建议免疫功能低下的个体使用3剂HPV疫苗进行免疫接种。然而，免疫反应和疫苗效力可能低于具有免疫能力的人。对于复杂的病例，建议转诊给具有免疫或免疫缺陷专业知识的医生。例如，对于肾移植后免疫抑制的7或8岁儿童，可以考虑在手术前接种HPV疫苗。
疫苗的互换性：在可能的情况下，应使用相同的HPV疫苗来完成疫苗系列。如果用于先前接种剂量的疫苗未知或不可用，则可使用加拿大授权使用的任何HPV疫苗来完成疫苗系列。由于所有HPV疫苗都提供针对16和18型HPV的保护，因此如果互换使用HPV疫苗，可能会达到针对这些类型的保护性抗体浓度。HPV2疫苗未被授权用于男孩和男性。
同时接种疫苗：HPV疫苗可以与其他适合年龄的疫苗在不同的注射部位同时使用，使用单独的针头和注射器。HPV疫苗应该在其他疫苗之后接种，因为众所周知，它会引起更多的注射疼痛。
接种HPV疫苗的女性进行宫颈癌筛查：无论是否接种HPV疫苗，所有女性都应接受常规监测和宫颈癌筛查。虽然HPV疫苗已被证明对疫苗中包含的HPV类型引起的宫颈癌非常有效，但疫苗接种者仍然容易受到其他高危HPV类型的感染。此外，性活跃的女性在接种疫苗之前可能已经感染了HPV疫苗中包含的HPV类型。应继续采取适当的预防性传播疾病的措施。
09
疫苗的安全和异常反应
根据许可前临床试验，涉及15,多名接种HPV4疫苗和12,名接种HPV2疫苗的受试者，接种HPV疫苗的人最常见的不良事件是：注射部位疼痛（82%至92%）、肿胀（24%至44%)或发红（24%至48%）。与接种活性疫苗或安慰剂对照相比，接种HPV疫苗后观察到这些不良事件的频率明显更高。在接受HPV疫苗的超过94%的受试者中，反应强度为轻度至中度，在几天内消退，并且不会妨碍免疫计划的完成。全身性不良事件，如疲劳、肌痛、头痛、发烧和恶心，通常在疫苗组和对照组中发生的频率相当。HPV9疫苗的安全性与HPV4疫苗相当。自获得疫苗许可以来，全球已分发了数亿剂HPV疫苗。来自许可后安全监测报告系统的数据与许可前数据一致，最常报告的免疫接种后不良事件(AEFI)是疫苗接种部位反应和肌肉疼痛。
不太常见和严重或严重的不良事件：HPV免疫接种后的严重不良事件很少见，而且在大多数情况下，数据不足以确定因果关系。临床试验发现，与接受安慰剂的人相比，接受HPV疫苗的人的严重不良事件的数量或类型没有增加。接种HPV疫苗后可能会出现过敏反应，但极为罕见。晕厥可发生在免疫接种后，最常见于青少年和年轻人。
其他报告的不良事件和条件：对HPV2疫苗中使用的AS04佐剂的研究表明，没有证据表明接受AS04佐剂疫苗会增加自身免疫性疾病的风险。
HPV疫苗的疫苗安全概况已经过世界卫生组织(WHO)全球疫苗安全咨询委员会和美国国家科学院医学研究所(IOM)的审查。
根据国际移民组织的审查，迄今为止还没有公开的证据支持HPV疫苗与以下任何疾病之间存在关联：格林-巴利综合征、横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化、臂神经炎、慢性炎性播散性多发性神经病、肌萎缩侧索硬化、视神经脊髓炎、胰腺炎、短暂性关节痛或血栓栓塞事件。也没有任何证据支持与慢性局部疼痛综合征或体位性心动过速综合征有关。
在许可前试验中观察到的HPV疫苗接种后死亡的发生率并不比安慰剂组高。虽然上市后AEFI报告包括死亡人数，但这一比率并没有超过预期的偶然发生的情况。
禁忌症和注意事项：HPV疫苗禁用于先前接种疫苗后有过敏反应史的人，以及经证实对疫苗或其容器的任何成分立即或过敏性超敏反应的人。接种一剂HPV疫苗后出现超敏反应症状的个体不应再接种。不建议在怀孕期间使用HPV疫苗，因为有关怀孕期间接种HPV疫苗的数据有限。然而，HPV疫苗与妊娠不良结局或胎儿不良事件没有因果关系。
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